У периоду од VI до X века, Ниш нападају и повремено дрше Хуни, Авари, Словени (550. и 614. ) Бугари и Мађари. 1183. године заузима га Стефан Немања (1114-1200), велики жупан Србије (1168-1196).

Користећи борбу око престола византијског цара Манојла I Комнина, Намања се удружује са угарским краљем Белом III иосваја Ниш. Са намером да у њему смести своју престоницу, Намања обнавља и урврђује град, који постаје метропола Србије, богатији и сажнији и од Београда.

Велики градитељ монументалних сакралних објеката у Рашкој, Немања у Нишу подиже цркву Св. Пантелејмона (1183-1198) у чијој порти у време III крсташког похода, 1189. године, дочекује немачког цара Фридриха I Барбаросу, са којим склапа савез за заједничку борбу против Византије. Остало је забележено да је тада цар Барбароса са својом пратњом први пут видео виљушке као прибор за јело, увелико употребљаване на српском двору.

Следе поново напади Византије, Бугара, Мађара до 1386. године, када га од кнеза Лазара освајају Турци и држе до ослобођења 1877. године, са краћим прекидима у периоду аустријских освајања.