II светски рат доноси нова разарања Ниша и неколико тежих бомбардовања. Сведоци овог тешког периода његове историје су концентрациони логор на Црвеном крсту, из кога је 12. фебруара 1942. године изведено прво успешно бекство логораша, као и стратиште на Бубњу, на коме су немачки нацисти, у периоду од 1941 до 1944. године, стрељали преко 10000 учесника и симпатизера НОР-а из овог дела Србије.